Un nuovo studio genomico sulla placenta trova collegamenti profondi con il cancro
Un mosaico di differenze genomiche nella placenta potrebbe spiegare la strategia dell’organo “vivi velocemente, muori giovane” e le sue connessioni con il cancro.
Il post Nuovo Genomic Study of Placenta Finds Deep Links to Cancer è apparso per la prima volta su Quanta Magazine .
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Nel 2008, mentre il medico curante Sam Behjati stava facendo i suoi soliti giri in un reparto di maternità dell'ospedale, un collega lo ha tirato con urgenza nella stanza di un paziente, dove ha visto una madre raggiante di gioia e fasciare un neonato perfettamente sano. La mascella di Behjati cadde. Solo pochi mesi prima, i medici avevano dato a questa madre la devastante notizia che un test prenatale di routine – che aveva analizzato un campione dalla sua placenta – mostrava che il suo bambino aveva una copia in più del cromosoma 13, una condizione tipicamente fatale per i neonati. Eppure i test postnatali hanno mostrato che il bambino aveva 23 coppie normali di cromosomi. "Sono uscito dalla stanza pensando, 'Come può essere possibile?'", Ha detto Behjati, che ora è un genetista presso il Wellcome Sanger Institute.
Behjati aveva scoperto un caso di mosaicismo placentare confinato (CPM), una condizione in cui le chiazze della placenta hanno genomi che non coincidono con quello del feto – uno strano fenomeno dato che la placenta e il feto derivano dallo stesso ovulo fecondato . Gli scienziati conoscono il CPM da decenni e hanno stimato che si verifica in meno del 2% delle gravidanze.
Ma secondo un recente studio di Behjati e dei suoi colleghi su Nature , le placente umane consistono abitualmente in una trapunta di diversi genotipi e questa strana eterogeneità potrebbe effettivamente svolgere un ruolo nella protezione del feto dal danno genetico. La scoperta mette in luce non solo diversi misteri sulla placenta stessa, ma anche alcune connessioni sottostanti al cancro.
Lo studio ha dipinto il quadro più chiaro fino ad ora del panorama genomico della placenta – ed è diverso da quello di qualsiasi altro tessuto umano mai visto da Behjati, che lo chiama il "selvaggio west del genoma umano". Quando hanno sequenziato il DNA di 86 campioni da 37 placente, ogni gruppo di cellule è risultato essere geneticamente distinto e pieno zeppo di aberrazioni genetiche tipicamente osservate solo nei tumori infantili aggressivi.
"Ogni placenta è organizzata come questi grossi blocchi di cloni che siedono uno accanto all'altro", ha spiegato. "È come uno schema a ciottoli di molti tumori diversi che insieme formano la placenta, e questo è completamente sorprendente."
I risultati confermano ulteriormente che la placenta è una stranezza biologica. Anche la sua origine è peculiare: si pensa che le placenta siano emerse più di 90 milioni di anni fa, quando una serie di retrovirus simbiotici si infiltrò nei genomi di antichi mammiferi e per molte generazioni portò alla formazione dell'organo.
"È questo strano organo perché le madri investono un'enorme quantità di risorse nella generazione dell'intera placenta, che poi buttano via", ha detto Steve Charnock-Jones , biologo riproduttivo presso l'Università di Cambridge e coautore del nuovo studio. Per decenni, i biologi si sono interrogati sull'apparente spreco di questa disposizione: perché la selezione naturale consentirebbe a una caratteristica cruciale e ad alta intensità di risorse della vita dei mammiferi di essere così apparentemente inefficiente?
Un "terreno di scarico" genetico
Per cercare di rispondere a questa domanda, Behjati ei suoi colleghi hanno ripercorso quando e dove hanno origine le cellule placentari confrontando i modelli di mutazioni nei campioni placentari con i campioni dei corrispondenti cordoni ombelicali, che si sviluppano dalle cellule fetali. I ricercatori hanno scoperto che le cellule si separano in lignaggi fetali e placentari prima del previsto, in alcuni casi, entro le prime divisioni cellulari dello zigote. Questi risultati mostrano che la placenta traccia il proprio percorso separato da quello del feto all'inizio della gravidanza, ha spiegato Derek Wildman , un biologo evoluzionista dell'Università della Florida del sud che non è stato coinvolto nello studio.
Ma durante quelle prime settimane cruciali, quando un singolo difetto genetico potrebbe far deragliare la gravidanza, la placenta può anche fungere da "discarica" per le aberrazioni. Durante lo sviluppo iniziale, quando alcune delle cellule che si dividono sviluppano casualmente anomalie genetiche, potrebbero essere destinate alla placenta invece che al feto, ragionò Behjati. Il suo team ha trovato prove per questa teoria: in una delle biopsie, i ricercatori hanno osservato cellule placentari con tre copie del cromosoma 10 – due dalla madre e una dal padre. Ma le cellule nel resto della placenta e del feto avevano due copie del cromosoma (entrambe della madre), il che suggeriva che l'errore fosse iniziato nell'ovulo fecondato ma che in seguito fosse stato corretto.
Le macchie della placenta continuano a portare avanti queste prime mutazioni – un archivio vivente di difetti genetici fin dai primi giorni di gravidanza – mentre il feto rimane illeso. Ma questo non è un problema per la placenta, ipotizza Wildman, perché "non è vincolata dalla necessità di produrre con successo un organo che vivrà per 85 anni". La placenta potrebbe non avere gli stessi controlli genetici e gli stessi equilibri delle altre cellule umane a causa della sua intrinseca caducità, ha detto.
Un'altra possibile spiegazione per queste mutazioni, ha detto Behjati, è che la placenta deve superare la crescita del feto per le prime 16 settimane di gravidanza umana, quindi potrebbe valere la pena accumulare mutazioni mentre si gonfia all'interno dell'utero. Può "vivere velocemente e morire giovane", come dice Behjati.
Wendy Robinson , un genetista medico presso l'Università della British Columbia che studia lo sviluppo umano precoce, ha detto che è una teoria interessante, ma non era d'accordo con l'idea che la placenta sia semplicemente il secchio della spazzatura genetica per il feto. "Ci sono divisioni cellulari molto rapide che si verificano all'inizio della gravidanza e questo probabilmente impone una forte selezione contro le cellule che semplicemente non riescono a tenere il passo, e quindi solo le cellule buone contribuiranno", ha detto. "Quindi, non è che stai indirizzando le cellule cattive alla placenta – e so che è semantica – ma stai selezionando le cellule buone nel bambino e lasciandoti tutto il resto alle spalle".
Le cellule normali anormali
Indipendentemente dal ruolo della placenta, l'eterogeneità appena scoperta sottolinea quanto sia miracoloso che la placenta possa sfuggire al rilevamento e alla distruzione da parte del sistema immunitario materno, ha detto Wildman. "Si potrebbe pensare che i geni varianti, che differiscono dal genoma materno, sarebbero riconosciuti dal sistema immunitario materno", ha detto.
I ricercatori hanno da tempo notato somiglianze tra i tumori e la placenta – nel modo in cui eludono il sistema immunitario , le loro tattiche di invasione e la serie di tag chimici sul DNA delle loro cellule che dirigono l'attività dei loro geni. Anche i due si comportano allo stesso modo, ha detto Robinson: per una gravidanza di successo, la placenta deve invadere il rivestimento uterino della madre, attingere al flusso sanguigno della madre e creare la propria rete di vasi sanguigni, che fanno anche le cellule cancerose.
Date queste somiglianze, "le persone che studiano il cancro dovrebbero essere molto interessate a questo studio", ha detto Yoel Sadovsky , il direttore esecutivo del Magee-Womens Research Institute di Pittsburgh che studia la genetica placentare. "Potrebbe suggerire che i tumori infantili hanno le stesse cose primitive della placenta che consentono alle cellule anormali di propagarsi, ma non nel normale tessuto embrionale".
Sebbene la placenta e il cancro siano entrambi invasivi, c'è una differenza cruciale: la placenta normalmente sa quando smettere di crescere. (Una condizione molto rara nota come placenta accreta si verifica se la placenta continua a invadere il muscolo uterino o gli organi vicini come la vescica.) Mentre la crescita fetale accelera rapidamente durante il terzo trimestre, la crescita più intensa della placenta avviene nel primo trimestre , ha detto Charnock-Jones, aggiungendo che sarebbe problematico se la placenta continuasse ad agire come un tumore e prosciugasse preziose risorse dal feto durante il terzo trimestre.
"Non solo abbiamo trovato mutazioni che causano il cancro, ma abbiamo anche trovato qualcosa che genomicamente sembra un cancro perfettamente normale con firme genetiche molto strane e cambiamenti del numero di copie", ha detto Behjati.
"Una cellula può essere normale nonostante tutto questo, e lo trovo abbastanza incredibile."
Il post New Genomic Study of Placenta Finds Deep Links to Cancer è apparso per la prima volta su Quanta Magazine .
Questa è la traduzione automatica di un articolo pubblicato su Quanta Magazine all’URL https://www.quantamagazine.org/new-genomic-study-of-placenta-finds-deep-links-to-cancer-20210408/ in data Thu, 08 Apr 2021 14:43:28 +0000.