Le cellule si trasformano in “xenobot” da sole
Le cellule embrionali possono autoassemblarsi in nuove forme viventi che non assomigliano ai corpi che di solito generano, sfidando vecchie idee su ciò che definisce un organismo.
Il post Cells Form Into “Xenobots” su Their Own è apparso per la prima volta su Quanta Magazine .
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All'inizio dell'anno scorso, il biologo Michael Levin ei suoi colleghi hanno offerto un assaggio di quanto possa essere versatile la materia vivente. Levin e Douglas Blackiston , un membro del suo laboratorio presso l'Allen Discovery Center della Tufts University, hanno riunito la pelle nascente e le cellule muscolari da un embrione di rana e hanno modellato a mano i gruppi multicellulari. Questo processo di scultura è stato guidato da un algoritmo sviluppato dagli scienziati informatici Josh Bongard e Sam Kriegman dell'Università del Vermont, che hanno cercato arrangiamenti simulati dei due tipi di cellule capaci di movimento organizzato. Un disegno, ad esempio, aveva due monconi di leglike sul fondo per spingersi avanti.
I ricercatori hanno lasciato che i cluster di cellule si assemblassero nelle giuste proporzioni e quindi hanno utilizzato strumenti di micro-manipolazione per spostare o eliminare le cellule, essenzialmente toccandole e scolpendole in forme come quelle raccomandate dall'algoritmo. I cluster cellulari risultanti hanno mostrato la capacità prevista di muoversi su una superficie in modo non casuale.
Il team ha soprannominato queste strutture xenobots . Mentre il prefisso derivava dal nome latino delle rane artigliate africane ( Xenopus laevis ) che fornivano le cellule, sembrava anche appropriato a causa della sua relazione con xenos , l'antico greco per "strano". Questi erano davvero strani robot viventi: minuscoli capolavori di artigianato cellulare modellati dal design umano. E hanno accennato a come le cellule potrebbero essere persuase a sviluppare nuovi obiettivi collettivi e ad assumere forme totalmente diverse da quelle che normalmente si sviluppano da un embrione.
Ma questo ha solo scalfito la superficie del problema per Levin, che voleva sapere cosa sarebbe potuto accadere se le cellule embrionali di rana fossero state "liberate" dai vincoli sia di un corpo embrionale che delle manipolazioni dei ricercatori. "Se diamo loro l'opportunità di rivedere la multicellularità", ha detto Levin, la sua domanda era: "Che cosa costruiranno?"
Alcune di queste risposte vengono ora svelate nel lavoro che appare oggi su Science Robotics . Descrive una nuova generazione di xenobot, quelli che hanno preso forma da soli, completamente senza guida o assistenza umana.
A prima vista, questi xenobot potrebbero essere scambiati per altri animali acquatici microscopici – amebe o plancton o parassiti di Giardia – che nuotano qua e là con apparente azione. Alcuni si muovono in orbita attorno a particelle nell'acqua, mentre altri pattugliano avanti e indietro come se cercassero qualcosa. Le loro raccolte in una capsula di Petri agiscono come una comunità, rispondendo alla presenza reciproca e partecipando ad attività collettive.
Quando mostra i filmati di questi xenobot cresciuti spontaneamente ad altri biologi e chiede loro di indovinare cosa sono, Levin ha detto che "La gente dice: 'È un animale che hai trovato in uno stagno da qualche parte'". Sono sbalorditi quando rivela che "è 100% Xenopus laevis. "Queste entità microscopiche sono completamente diverse da qualsiasi fase del normale sviluppo di una rana.
Gli xenobot stanno capovolgendo alcune visioni convenzionali della biologia dello sviluppo. Suggeriscono che il genoma della rana non istruisca in modo univoco le cellule su come proliferare, differenziarsi e organizzarsi in un corpo di rana. Piuttosto, questo è solo uno dei possibili risultati del processo consentito dalla programmazione genomica.
Per la biologa evoluzionista Eva Jablonka dell'Università di Tel Aviv, che non è stata coinvolta nel lavoro, gli xenobot sono niente di meno che un nuovo tipo di creatura – uno "definito da ciò che fa piuttosto che da ciò a cui appartiene dal punto di vista evolutivo ed evolutivo". Sospetta che i risultati possano illuminare le origini stesse della vita multicellulare.
Levin crede che i suoi robot cellulari rivelino qualcosa di profondo su come funzionano le cellule e lo sviluppo. I risultati sembrano implicare che le singole cellule abbiano una sorta di capacità decisionale che crea una tavolozza di possibili corpi che potrebbero costruire – vincolati e guidati dal genoma ma non definiti da esso. Le regole che operano al di sopra del livello dei geni sembrano specificare la forma biologica e il modo in cui le vediamo incorporate negli xenobot può dirci qualcosa su come funzionano. Ricard Solé, un teorico dei sistemi complessi all'Università Pompeu Fabra in Spagna, ha affermato che i nuovi esperimenti "aprono una finestra completamente nuova per interrogare lo sviluppo e, più in generale, nuove forme di vita complessa".
Certamente non si tratta solo di rane. "Se l'organizzazione che vediamo negli xenobot è lo stato di base dell'organizzazione animale multicellulare", ha detto Jablonka, allora lei prevede che le cellule umane si comporteranno allo stesso modo. Un giorno, se riusciamo a imparare e guidare l'effetto di queste regole, pensa Levin, potremmo essere in grado di ottenere cose che le nostre cellule non sembrano in grado di gestire da sole, come la rigenerazione degli arti.
Le cellule trovano le proprie soluzioni
Gli esperimenti descritti nel documento pubblicato oggi sono stati straordinariamente semplici. Lo stesso team di ricercatori, insieme a Emma Lederer del laboratorio di Levin, ha rimosso le cellule dallo sviluppo di embrioni di rana che si erano già specializzati in cellule epiteliali e le ha lasciate a svilupparsi in gruppi da sole senza il resto dell'embrione, che normalmente fornisce i segnali che guidare le celle per diventare il tipo "giusto" nel posto "giusto".
Ciò che le cellule hanno fatto per prime era insignificante: si sono riunite in una palla, composta da dozzine di celle o poche centinaia. Questo tipo di comportamento era già ben noto e riflette la tendenza delle cellule della pelle a rendere la loro superficie la più piccola possibile dopo il danno tissutale, il che aiuta la guarigione delle ferite.
Poi le cose si sono fatte strane. La pelle di rana è generalmente ricoperta da uno strato protettivo di muco che la mantiene umida; per garantire che il muco copra la pelle in modo uniforme, le cellule della pelle hanno piccole protuberanze simili a capelli chiamate ciglia, che possono muoversi e battere. Li abbiamo anche sul rivestimento dei nostri polmoni e delle vie respiratorie, dove il loro movimento battente aiuta a spazzare via lo sporco nel muco.
Ma gli ammassi di cellule della pelle di rana iniziarono rapidamente a usare le loro ciglia per uno scopo diverso: nuotare battendo in onde coordinate. Una linea mediana si è formata sull'ammasso, “e le celle su un lato fila a sinistra e quelle sull'altro lato fila a destra, e questa cosa decolla. Inizia a zoomare ", ha detto Levin
In che modo lo xenobot decide dove disegnare la linea mediana? E che cosa gli "dice" persino che fare questo sarebbe utile? Non è ancora chiaro.
Ma queste entità non si limitano a muoversi; sembrano sensibili al loro ambiente. "A volte andranno dritti, a volte in cerchio", ha detto Levin. “Se c'è una particella nell'acqua, la cercheranno. Faranno labirinti: possono prendere le curve senza sbattere contro nulla ".
Ha aggiunto: "Sono abbastanza certo che fanno molte cose che non riconosciamo ancora".
Jablonka pensa che la maggior parte dei biologi dello sviluppo animale non sarà sorpresa dal risultato di esperimenti come questo, ma si prenderà a calci per non averlo cercato. “Probabilmente direbbero: 'Sì, certo! Perché non abbiamo fatto questo semplice esperimento prima? ", Ha detto. Solé sospetta che altri potrebbero essersi imbattuti accidentalmente in osservazioni simili, ma "ha pensato che fosse un errore, o semplicemente impossibile".
Oppure potrebbe essere stato semplicemente trascurato, perché la maggior parte della ricerca sullo sviluppo mira solo a rivelare come interi organismi o parti di essi crescono in condizioni normali o leggermente manipolate, ha detto Jablonka. Ma il lavoro di Levin ha un nuovo obiettivo, dice: "Costruire una creatura autonoma che non ha nulla a che fare con la forma specifica dell'organismo".
Gli xenobot normalmente vivono per circa una settimana, nutrendosi dei nutrienti trasmessi dall'uovo fecondato da cui provengono. Ma in rari casi, "nutrendoli" con i giusti nutrienti, il team di Levin è riuscito a mantenere attivi gli xenobot per più di 90 giorni. Quelli più longevi non rimangono gli stessi ma iniziano a cambiare, come se fossero su un nuovo percorso di sviluppo – destinazione sconosciuta. Nessuna delle loro incarnazioni assomiglia a una rana mentre cresce da un embrione a un girino.
Canali di comunicazione
I resoconti dei media sui primi xenobot fatti a mano si divertivano e si preoccupavano dell'idea di robot in miniatura fatti di materia vivente. Potrebbero allevare e sviluppare menti proprie? In verità, nessuna delle due possibilità era lontanamente probabile: le cellule potevano sopravvivere in un mezzo nutritivo, ma non potevano replicarsi in nuovi xenobot. E non avevano cellule nervose che potessero agire come una mente.
Ma anche se gli xenobot non hanno sistema nervoso, ciò non significa che le cellule non possano comunicare tra loro. Una cellula potrebbe rilasciare una sostanza chimica che si attacca alle proteine di superficie su un'altra cellula, innescando un processo biochimico all'interno del ricevente. Questo tipo di segnalazione cellulare avviene costantemente durante lo sviluppo embrionale ed è un modo in cui le cellule vicine controllano il destino l'una dell'altra: il tipo di tessuto che ogni cellula alla fine diventa. Le proteine adesive consentono alle cellule di attaccarsi l'una all'altra e di rilevare forze e deformazioni meccaniche. Nello sviluppo di embrioni, segnali meccanici come questo possono anche guidare a diventare il giusto tipo di tessuto.
Levin pensa che le cellule comunichino comunemente anche elettricamente, che questa non è solo una proprietà delle cellule nervose, anche se potrebbero essersi specializzate per farne un buon uso. In uno xenobot, "c'è una rete di segnalazione del calcio", ha detto Levin – uno scambio di ioni calcio come quello visto tra i neuroni. "Queste cellule della pelle utilizzano le stesse proprietà elettriche che troveresti nella rete neurale di un cervello."
Ad esempio, se tre xenobot sono distanziati in fila e uno di loro viene attivato pizzicando, emetterà un impulso di calcio che, in pochi secondi, si manifesta negli altri due – "un segnale chimico che passa attraverso l'acqua dice che qualcuno è appena stato attaccato ”, ha detto Levin.
Pensa che le comunicazioni intercellulari creino una sorta di codice che imprime una forma e che le cellule a volte possano decidere come organizzarsi più o meno indipendentemente dai loro geni. In altre parole, i geni forniscono l'hardware, sotto forma di enzimi e circuiti regolatori per controllarne la produzione. Ma l'input genetico non specifica di per sé il comportamento collettivo delle comunità cellulari.
Levin pensa invece di programmare le cellule con un insieme di tendenze che producono un repertorio di comportamenti. Nelle normali condizioni di embriogenesi, quei comportamenti seguono un certo percorso verso la formazione degli organismi che conosciamo. Ma date alle cellule una serie di circostanze molto diverse e appariranno altri comportamenti e nuove forme emergenti.
"Ciò che il genoma fornisce alle cellule è un meccanismo che consente loro di intraprendere attività dirette a un obiettivo", ha detto Levin – in effetti, una spinta ad adattarsi e sopravvivere.
Spinte innate per sopravvivere
Uno di questi obiettivi che Levin ei suoi colleghi pensano di aver visto è noto come infotaxis , una spinta per le cellule a massimizzare la quantità di informazioni che ricevono dai loro vicini. Le cellule possono anche cercare di ridurre al minimo la "sorpresa", la possibilità di incontrare qualcosa di inaspettato. Il modo migliore per farlo, dice Levin, è circondarti di copie di te stesso. Alcuni altri obiettivi si basano su meccanica e geometria puri, come la riduzione al minimo della superficie di un ammasso.
I programmi genomici per il perseguimento di questi obiettivi, dice, sono molto antichi. In effetti, un ritorno a qualcosa di simile al comportamento ancestrale da prima che le cellule capissero come lavorare insieme può emergere nei tumori, dove le cellule adottano un modo potenzialmente letale di organizzarsi che pone la proliferazione prima della cooperazione.
Se è così, la varietà di forme e funzioni del corpo negli organismi naturali non è tanto il risultato di specifici programmi di sviluppo scritti nei loro genomi, ma di modifiche ai punti di forza e alle tendenze di questi comportamenti unicellulari, che possono derivare da entrambi il genoma e l'ambiente.
Jablonka ipotizza che i comportamenti in mostra negli xenobot siano probabilmente "qualcosa come l'auto-organizzazione più basilare di un aggregato multicellulare di cellule animali". Cioè, sono ciò che accade quando sia i vincoli sulla forma che le risorse e le opportunità fornite dall'ambiente sono minimi. "Ti dice qualcosa sulla fisica dei sistemi multicellulari biologici in via di sviluppo", ha detto: "come interagiscono le cellule animali appiccicose". Per questo motivo, ritiene che il lavoro potrebbe contenere indizi sull'emergere della multicellularità nella storia evolutiva.
Solé è d'accordo con questo. "Uno dei nostri sogni nello studio della complessità sintetica è quello di essere in grado di andare oltre il repertorio reale di forme di vita che possiamo vedere intorno a noi, e di esplorare alternative", ha detto. Le tracce fossili di animali semplici che hanno iniziato ad evolversi prima dell'era Cambriana, più di circa 540 milioni di anni fa, danno solo i più vaghi indizi di come la multicellularità sia nata attraverso le interazioni di organismi unicellulari.
Il fatto che le cellule possano essere programmate per "calcolare" collettivamente le proprie soluzioni alla crescita e alla forma, piuttosto che essere prescritte dal loro genoma, ha senso in termini evolutivi, perché significa che gli obiettivi collettivi delle cellule in un tessuto rimangono resistenti a disturbo. Non è necessario inserire un piano di emergenza nel genoma per ogni lesione o sfida che il tessuto potrebbe affrontare, perché le cellule torneranno spontaneamente al giusto corso. "Quello che hai sono organi e tessuti che hanno obiettivi su larga scala molto specifici, e se cerchi di deviarli da quello, torneranno", ha detto Levin.
Questa robustezza contro le interruzioni sembra essere confermata dal fatto che gli xenobot possono rigenerarsi dai danni. "Una volta che hanno sviluppato questo nuovo corpo, hanno una certa capacità di mantenerlo", ha detto Levin. In un esperimento, uno xenobot è stato tagliato quasi in due, le sue metà irregolari si sono aperte come un cardine. Lasciato a se stesso, il cardine si richiuse ei due frammenti ricostruirono la forma originaria. Un tale movimento richiede una forza sostanziale applicata all'articolazione della cerniera – una situazione che le cellule della pelle normalmente non incontrerebbero, ma alla quale apparentemente possono adattarsi.
Navigare senza una mappa
A questo punto non è chiaro se gli xenobot si trovino davvero su un nuovo e distinto percorso di sviluppo. Christoph Adami , un microbiologo presso la Michigan State University, suggerisce che lo sviluppo delle ciglia da parte degli xenobot, ad esempio, potrebbe non riflettere una nuova "decisione", ma piuttosto solo una risposta automatica alle forze meccaniche che agiscono sui cluster cellulari. Pensa che sarà necessario più lavoro, forse monitorando i cambiamenti nell'espressione genica, per stabilire cosa sta succedendo.
Ma Levin ha affermato che l'idea delle cellule che decidono collettivamente e ricordano gli obiettivi è supportata da esperimenti che lui ei suoi colleghi hanno condotto in precedenza sui girini di Xenopus . Per diventare una rana, un girino deve riorganizzare la sua faccia; si pensava che il genoma fissasse una serie di movimenti cellulari per ogni caratteristica del viso. "Avevo dei dubbi su questa storia", ha detto Levin, "quindi abbiamo creato quelli che chiamiamo girini di Picasso. Manipolando i segnali elettrici, abbiamo creato girini in cui tutto era al posto sbagliato. Era completamente incasinato, come Mr. Potato Head. "
Eppure da questo riassetto astratto delle caratteristiche del girino sono emerse rane normali. "Durante la metamorfosi, gli organi prendono percorsi insoliti che normalmente non prendono, fino a quando non si sistemano nel posto giusto per una normale faccia di rana", ha detto Levin. È come se l'organismo in via di sviluppo avesse un progetto di destinazione, un piano globale, che può raggiungere da qualsiasi configurazione iniziale. Questo è molto diverso dal punto di vista secondo cui le celle "seguono gli ordini" in ogni fase del percorso. "C'è un modo in cui il sistema memorizza una mappa su larga scala di ciò che dovrebbe costruire", ha detto Levin. Quella mappa non è nel genoma, tuttavia, ma in una sorta di memoria collettiva delle cellule stesse.
Se, tuttavia, riconfiguri completamente le celle, sembra che tu possa cambiare la mappa. Il prossimo passo è capire quali sono le regole che creano la nuova mappa, in modo che possiamo controllarla e costruire ciò che vogliamo. "Sappiamo molto poco sulla plasticità dei programmi di sviluppo", ha detto Adami. “Il nostro pensiero è stato plasmato da pochi organismi e geni ben studiati, come vermi, mosche e ricci di mare. Ma probabilmente c'è un iceberg di antichi potenziali percorsi sotto ogni punta ".
Fondamentalmente, dice Levin, nessuno sa ancora quali fattori inducano specificamente le cellule a moltiplicarsi e diffondersi in uno strato piatto, riunirsi in una massa densa, creare una struttura simile a un organo … o crescere in un "bot" mobile. La sfida ora è scoprire le regole e imparare come applicarle per i risultati desiderati. "Dobbiamo imparare come le cellule stesse codificano qualunque modello dovrebbero costruire, e poi riscrivere quella morfologia di destinazione", ha detto.
Pensa che i risultati potrebbero includere la possibilità di rigenerare tessuti e arti, un trucco in cui alcuni anfibi, come gli axolotl, sono abili ma che noi non possiamo fare. "Per me, questa è la risposta al problema della medicina rigenerativa che affronteremo molto presto", ha detto. Siamo molto bravi a cambiare i geni e manipolare le molecole nelle cellule, ma non sappiamo come girare quei quadranti per creare dita, occhi o arti. "Non è del tutto ovvio come ottenere modifiche all'anatomia 3D manipolando quel livello genetico più basso", ha detto Levin. "Dobbiamo imparare come le cellule stesse codificano qualunque modello dovrebbero costruire, e poi riscrivere quella morfologia target e lasciare che le cellule facciano il loro dovere".
Il potenziale per le cellule di trovare la loro strada verso i piani corporei è stato drammaticamente illustrato di recente con un rapporto che quando alcune lumache di mare vengono gravemente infettate da parassiti, la loro testa si separa dal corpo attraverso la decapitazione autoindotta e quindi ricresce un intero nuovo corpo in pochi settimane. Si è tentati di vederlo solo come un caso estremo di rigenerazione, ma questa prospettiva lascia in sospeso alcune domande profonde.
"Primo, da dove vengono le informazioni per l'anatomia che sta cercando di rigenerare?" Chiese Levin. "È facile dire 'genoma', ma ora sappiamo dai nostri xenobot che esiste un'estrema plasticità e le cellule sono effettivamente disposte e in grado di costruire corpi molto diversi".
La seconda domanda, dice, è come la rigenerazione sappia quando fermarsi. "Come fanno le cellule a sapere quando è stata prodotta la forma finale" corretta "e possono smettere di rimodellarsi e crescere?" chiese. La risposta è fondamentale per comprendere la sregolatezza delle cellule tumorali, pensa.
Il gruppo di Levin sta ora studiando se le cellule umane adulte (che non hanno la versatilità delle cellule embrionali) mostrano una capacità simile di assemblarsi in "robot" se ne hanno la possibilità. I risultati preliminari suggeriscono che lo fanno, hanno detto i ricercatori.
Organismi, macchine viventi o entrambi?
Nel loro articolo, Levin ei suoi colleghi discutono il potenziale degli xenobot come "macchine viventi" che potrebbero essere utilizzate come sonde microscopiche o dispiegate in sciami per eseguire operazioni collettive come la pulizia di ambienti acquosi. Adami, tuttavia, resta da convincere che il team di Tufts ne capisce abbastanza per iniziare a farlo. "Non hanno dimostrato che puoi progettare queste cose, che puoi programmarle, che stanno facendo qualcosa che non è 'normale' una volta rilasciati i vincoli meccanici", ha detto.
Levin è imperterrito, tuttavia, e pensa che le ramificazioni degli xenobot per la scienza fondamentale possano alla fine andare ben oltre le loro applicazioni biomediche o bioingegneristiche, a qualsiasi sistema collettivo che mostri un design emergente non specificamente codificato nelle sue parti.
"Penso che questo sia più grande persino della biologia", ha detto Levin. “Abbiamo bisogno di una scienza della provenienza degli obiettivi su larga scala. Saremo circondati dall'Internet delle cose, dalla robotica sciame e persino da corporazioni e società. Non sappiamo da dove vengono i loro obiettivi, non siamo bravi a prevederli e di certo non siamo bravi a programmarli ".
Solé condivide questa visione più ampia. "Questo lavoro è notevole in particolare per quanto rivela sul potenziale generativo dell'auto-organizzazione", ha detto. Sente che potrebbe ampliare la nostra visione di come la natura crea le sue infinite forme: "Una cosa che sappiamo anche bene è che la natura armeggia costantemente con la materia biologica e che diverse funzioni o soluzioni possono essere raggiunte da diverse combinazioni di pezzi". Forse un animale, anche umano, non è un'entità scritta nella pietra – o meglio, nel DNA – ma è solo un possibile risultato delle cellule che prendono decisioni.
Gli xenobot sono però "organismi"? Assolutamente sì, dice Levin, a patto di adottare il giusto significato della parola. Una raccolta di cellule che ha confini chiari e un'attività ben definita, collettiva e diretta all'obiettivo può essere considerata un "sé". Quando gli xenobot si incontrano e si attaccano temporaneamente, non si fondono; mantengono e rispettano la loro individualità. "Hanno confini naturali che li delimitano dal resto del mondo e consentono loro di avere comportamenti funzionali coerenti", ha detto Levin. "Questo è il fulcro di ciò che significa essere un organismo."
"Sono organismi", concordò Jablonka. È vero che presumibilmente gli xenobot non possono riprodursi, ma neanche un mulo. Inoltre, "uno xenobot può essere indotto a frammentarsi e formare due piccoli", ha detto, "e forse alcune cellule si divideranno e si differenzieranno in quelle mobili e non mobili". Se è così, gli xenobot potrebbero persino subire una sorta di evoluzione. In tal caso, chissà cosa potrebbero diventare?
Il post Cells Form Into 'Xenobots' on Their Own è apparso per la prima volta su Quanta Magazine .
Questa è la traduzione automatica di un articolo pubblicato su Quanta Magazine all’URL https://www.quantamagazine.org/cells-form-into-xenobots-on-their-own-20210331/ in data Wed, 31 Mar 2021 18:00:18 +0000.