L ‘”immunità addestrata” offre speranza nella lotta al coronavirus
I laboratori di tutto il mondo sono in una corsa di alto profilo per creare vaccini che potrebbero aiutare a porre fine alla pandemia COVID-19. Più silenziosamente, tuttavia, altri scienziati stanno studiando se un vaccino già in uso da decenni possa conferire anche un certo livello di protezione.
Recenti analisi dei dati epidemiologici globali da parte di diversi team negli Stati Uniti e in Israele hanno scoperto che in luoghi con tassi più elevati di vaccinazione contro la tubercolosi da bacillo Calmette-Guérin (BCG), la diffusione del COVID-19 è più lenta e i tassi di mortalità pandemica sono inferiori. E in un piccolo studio riportato in un preprint l'11 agosto, i lavoratori ospedalieri che hanno ricevuto un vaccino di richiamo BCG a marzo non hanno avuto casi di infezione da COVID-19, mentre il tasso di infezione è stato dell'8,6% in un gruppo paragonabile non vaccinato.
I vaccini non dovrebbero funzionare così, almeno secondo l'immunologia classica. Il batterio della tubercolosi e il virus pandemico SARS-CoV-2 sono patogeni completamente diversi ei vaccini sono, per progettazione, altamente specifici. La loro specificità è correlata ai loro effetti a lungo termine, perché i vaccini coinvolgono il ramo adattativo del sistema immunitario: i linfociti B e T e gli anticorpi che riconoscono un determinato patogeno. Alcuni di questi linfociti diventano "cellule di memoria" che persistono per mesi o anni, consentendo al corpo di sviluppare risposte più veloci e più forti se il patogeno ritorna.
"Si è pensato per molto tempo che questo fosse l'unico modo in cui una risposta immunitaria ricorda un'infezione da parte di questi linfociti della memoria", ha affermato Mihai Netea , medico e specialista in malattie infettive presso la Radboud University nei Paesi Bassi.
Netea è uno degli scienziati che sfidano quel dogma. Ha richiamato l'attenzione su decenni di prove provenienti da studi epidemiologici e ricerche di laboratorio su topi, piante e invertebrati, il che suggerisce che la memoria immunologica può funzionare in un modo che ha descritto nel 2011 come "immunità addestrata".
L'immunità addestrata è una forma di memoria esibita dal sistema immunitario innato – un ramo delle nostre difese meno studiato e molto più antico che si è evoluto più di mezzo miliardo di anni fa, prima che esistessero gli animali vertebrati e il sistema immunitario adattativo. Negli ultimi anni, i ricercatori hanno iniziato a imparare come le cellule immunitarie innate, che sono abbastanza aspecifiche e di breve durata, ricordano i vecchi invasori. Lavori recenti hanno anche trovato prove che manifestazioni patologiche di immunità addestrata possono essere coinvolte in alcune malattie infiammatorie croniche e disturbi neurodegenerativi . E in uno studio del 12 agosto su Cell Host & Microbe , un team internazionale che includeva Netea ha rivelato come il vaccino BCG apporta benefici per la salute più ampi attivando l'immunità addestrata.
"Questo è pazzesco"
L'introduzione di Netea all'immunità addestrata è avvenuta nel 2010, quando uno studente stagista nel suo laboratorio stava studiando come i vaccini modellano la risposta immunitaria. Lavorando con il sangue di volontari raccolti prima e dopo le iniezioni di BCG, lo studente ha aggiunto ai campioni il microbo della tubercolosi, Mycobacterium tuberculosis. I campioni di persone vaccinate hanno reagito positivamente, come previsto. Come controllo negativo, ha anche miscelato alcuni campioni con il lievito Candida albicans, un patogeno irrilevante che i campioni avrebbero dovuto ignorare.
Tranne che non l'hanno fatto. I campioni dei primi cinque volontari hanno reagito sia alla tubercolosi che alla Candida . Quando Netea ha visto le risposte indiscriminate dei primi cinque campioni, ha detto al suo studente: “Forse è un errore. Basta fare i prossimi cinque e fare attenzione a non mettere la TB due volte. "
Ma è successa la stessa cosa: i campioni hanno reagito a entrambi i patogeni. "Questo è pazzo", ricorda Netea di aver detto. "Qualcosa è sbagliato."
Sconcertato, perlustrò la letteratura scientifica. Con sua sorpresa, ha trovato diversi rapporti che descrivono questo tipo di protezione incrociata immunitaria. Nel corso della storia dell'immunizzazione, risalendo all'introduzione del vaccino contro il vaiolo nel 1800, alcuni scienziati hanno notato che le immunizzazioni sembravano proteggersi da qualcosa di più della malattia per cui erano state progettate.
Ad esempio, negli anni '20 era relativamente comune per i bambini della Svezia settentrionale morire entro i primi anni di vita. Ma tra i bambini che hanno ricevuto il vaccino BCG alla nascita, il tasso di mortalità era inferiore di due terzi, un risultato curioso dato che la tubercolosi colpisce generalmente più tardi nella vita. Il leader dello studio, il medico Carl Näslund, ha ipotizzato su questo in un documento del 1932: "Si è tentati di spiegare questa mortalità molto bassa tra i bambini vaccinati dall'idea che il vaccino BCG provoca un'immunità non specifica", ha scritto.
Quell'intuizione trovò conferma decenni dopo. A partire dagli anni '70 e proseguendo fino ai primi anni 2000, studi epidemiologici dei ricercatori danesi Peter Aaby e Christine Stabell Benn hanno scoperto che i bambini vaccinati per il morbillo in Guinea-Bissau e in altri paesi in via di sviluppo avevano una mortalità inferiore di circa il 70% rispetto ai bambini non vaccinati , anche se il morbillo di per sé non ha causato più del 10-15% dei decessi. I dati raccolti in Africa occidentale e altrove durante gli anni '90 hanno anche costruito un caso secondo il quale la vaccinazione BCG, oltre a prevenire la tubercolosi, proteggeva le persone da un'ampia serie di infezioni.
Alla fine degli anni '80, i ricercatori in Italia guidati da Antonio Cassone dell'Università di Perugia avevano iniziato a capire quali cellule erano responsabili di questa protezione incrociata. Infettare i topi con un ceppo di lievito indebolito non solo li ha protetti contro lieviti più patogeni, ma li ha anche aiutati a combattere i batteri Staphylococcus aureus non correlati. Usando farmaci per disabilitare selettivamente gruppi di cellule immunitarie negli animali, i ricercatori hanno fissato la protezione aspecifica ai globuli bianchi chiamati macrofagi. E quella conclusione ha posto un vero enigma per gli immunologi.
A differenza dei linfociti B e T, che impiegano settimane per schierare le loro armi ad alta precisione di immunità adattativa, i macrofagi sono come truppe d'assalto che si precipitano su un campo di battaglia, agitando le mazze contro tutti i nemici. I linfociti hanno recettori che rispondono a squisiti dettagli molecolari su specifici patogeni, ma i macrofagi, le cellule natural killer (NK), i neutrofili e altre cellule del sistema immunitario innato si affidano a un approccio più schietto e generico. Sono dotati di serie di "recettori di riconoscimento del pattern" che riconoscono caratteristiche molecolari comuni a molti patogeni o cellule danneggiate.
A causa di queste differenze, le cellule immunitarie innate possono balzare rapidamente su intrusi indesiderati e tessuti malati. Questo può far guadagnare tempo ai linfociti B e T del sistema immunitario adattativo per moltiplicarsi in un esercito che può sferrare un attacco più preciso e devastante se necessario. Successivamente, alcuni di questi linfociti rimangono nel sangue e nella linfa come cellule della memoria, pronte a rinnovare la carica se l'agente patogeno riemerge mesi o anni dopo. "Questa memoria molto forte è ciò su cui basiamo i vaccini", ha detto Netea.
Poiché le cellule T e B esistono solo nei vertebrati, gli scienziati credevano che anche la memoria immunologica fosse unica per loro. Sembrava che le specie di invertebrati potessero cavarsela da sole con risposte immunitarie innate, dal momento che gli animali generalmente non vivevano a lungo e potevano riprodursi abbastanza rapidamente da compensare le morti per malattia.
E restava questo mistero: se i macrofagi fossero cellule indiscriminate che facevano poco più che divorare materiale estraneo, come potevano essere responsabili dell'effetto duraturo e ampiamente protettivo che i ricercatori italiani stavano vedendo nei loro esperimenti? Non sembrava avere senso, soprattutto perché i macrofagi vivono solo per pochi giorni o settimane.
Netea si rese conto che questo enigma della memoria immunitaria che sfidava le percezioni generali era rimasto senza risposta nella letteratura scientifica. "Quando non capiamo qualcosa, tendiamo a dimenticarlo", ha detto. “Ecco perché alcuni studi sono stati dimenticati. Ma erano importanti. "
Prove da invertebrati
Netea ha anche visto prove che la memoria immunologica non ortodossa potrebbe apparire in luoghi ancora meno probabili. La letteratura conteneva rapporti sul comportamento simile alla memoria in piante e invertebrati, organismi privi di cellule immunitarie adattive.
Uno di questi rapporti è stato un importante documento di Nature del 2003 del biologo evoluzionista Joachim Kurtz , allora presso l'Istituto Max Planck di Limnologia in Germania, e la studentessa del suo master Karoline Franz . Kurtz e Franz hanno scoperto che minuscoli crostacei chiamati copepodi sono migliorati nel tenere lontane le larve di tenia parassitarie con l'esposizione ripetuta, ma i risultati sono stati incoerenti. I ricercatori si sono resi conto che una variabile era la fonte dei parassiti. Potrebbe essere, si chiese Kurtz, che i copepodi diventino più resistenti alla tenia della stessa famiglia?
L'opinione prevalente all'epoca era che i sistemi immunitari degli invertebrati fossero incapaci di tale discernimento. Tuttavia, in un nuovo ciclo di esperimenti, i copepodi hanno chiaramente resistito alla tenia dei fratelli meglio di quelli meno imparentati. "Era contro il dogma", ha detto Kurtz, che ora è a capo di un gruppo di ricerca presso l'Università di Münster.
Quel documento del 2003, intitolato "Evidence for Memory in Invertebrate Immunity", ha irritato alcuni immunologi. "Hanno detto che la 'memoria immunitaria' è solo quando si dispone di un sistema immunitario adattivo, il che significa che si hanno linfociti e anticorpi", ha detto Kurtz. "Abbiamo detto, beh, 'memoria' è più simile a un termine più ampio."
Lewis Lanier , immunologo dell'Università della California, San Francisco, può simpatizzare. Il suo laboratorio ha fatto notizia nel 2009 dimostrando che nei topi le cellule NK possono imparare dall'esperienza passata . Come il lavoro di Kurtz, il documento dell'UCSF ha fatto girare la testa attribuendo proprietà simili alla memoria a semplici cellule immunitarie prive dei diversi recettori antigenici delle cellule B e T. Alcuni ricercatori "discutevano con me sulla parola 'memoria', ma erano tutti convinti che la cellula NK ricordasse il suo passato e funzionasse meglio quando ha incontrato il virus una seconda o terza volta", ha detto Lanier. "Che non hanno contestato."
Come funziona l'immunità addestrata
L'apparente eresia di questi rapporti sulla memoria nei sistemi immunitari degli invertebrati e nelle cellule NK di topo ha aperto la strada alla proposta di Netea del 2011 in Cell Host & Microbe secondo cui il sistema immunitario innato mostra l'immunità addestrata come una sorta di memoria di infezioni passate. Il suo articolo negli Atti della National Academy of Sciences dell'anno successivo è andato oltre, dimostrando che i cambiamenti epigenetici sono responsabili di questa formazione. Quando i macrofagi e altre cellule immunitarie innate rispondono agli agenti patogeni, il loro DNA subisce modifiche epigenetiche che rendono più facile l'attivazione dei geni che dirigono la cellula per creare recettori di riconoscimento dei modelli e proteine che combattono le malattie. Le alterazioni del DNA agiscono come segnalibri che aiutano le cellule a recuperare rapidamente quelle istruzioni genomiche e ad eseguirle – non solo "per l'infezione che hai visto la prima volta, ma per qualsiasi infezione", ha detto Netea.
Quindi, se l'agente patogeno ritorna, la cellula è già pronta a rispondere più velocemente. Inoltre, quando le cellule immunitarie innate si dividono, trasmettono questi segnalibri del DNA epigenetico alla loro progenie. È così che la memoria allenata può persistere facendo affidamento su cellule che sembrano così di breve durata: la registrazione dell'esperienza di lotta contro i patogeni viene trasmessa da una generazione di cellule a quella successiva.
Vari tipi di memoria immunitaria, inclusi alcuni con meccanismi simili all'immunità addestrata, probabilmente hanno anche aiutato gli invertebrati a sopravvivere. E senza i primi studi sugli invertebrati, "le persone probabilmente non avrebbero cercato tali effetti della memoria nel sistema immunitario innato", ha detto Kurtz. Ma i ricercatori che studiano gli invertebrati “non avevano i meccanismi. Gli immunologi dei vertebrati, una volta che si sono resi conto che esiste un tale fenomeno, hanno tutti gli strumenti per studiare i meccanismi in modo molto più dettagliato di quanto potremmo mai fare ".
Sebbene l'immunità addestrata sia stata originariamente proposta per descrivere come le cellule immunitarie innate ricordano i precedenti incontri con agenti patogeni, il fenomeno si sta manifestando in cellule che non sono tradizionalmente viste come parte del sistema immunitario. In uno studio sui topi del 2017, ad esempio, le ferite sono guarite più velocemente negli animali che erano stati precedentemente esposti a uno stimolante infiammatorio. La protezione è stata conferita dalle cellule staminali epiteliali.
Comincia anche a sembrare che l'immunità addestrata non si limiti a offrire una protezione puramente generica al corpo. Lo scorso giugno in Science , Martin Oberbarnscheidt e Fadi Lakkis dell'Università di Pittsburgh, Xian Li dello Houston Methodist Research Institute e i loro colleghi hanno riferito che i macrofagi e alcuni altri globuli bianchi possono sviluppare memorie per infezioni legate a specifiche proteine del complesso di istocompatibilità maggiore, che il sistema immunitario adattativo utilizza per riconoscere le cellule del corpo. I ricercatori hanno proposto che l'immunità addestrata potrebbe essere un fattore trascurato nel rigetto dei tessuti trapiantati.
I loro risultati e altri indicano un possibile svantaggio dell'immunità addestrata: alcuni scienziati ritengono che questa maggiore sensibilità nel sistema immunitario innato potrebbe aumentare la suscettibilità di un organismo a malattie autoimmuni e iperproliferative , come il cancro. (Netea, d'altra parte, ritiene che il vaccino BCG possa offrire una certa protezione contro il cancro, quindi la giuria è ancora fuori.) Altre ricerche suggeriscono che l'immunità addestrata potrebbe anche contribuire all'infiammazione cronica associata alla neurodegenerazione legata all'età e al fegato cronico malattia, diabete di tipo 2 e altre malattie legate alla dieta occidentale.
La connessione dell'immunità addestrata alla possibile protezione COVID-19 attraverso il vaccino BCG, tuttavia, è attualmente la vera attrazione. Il mese scorso , Netea e un team di ricercatori in Germania, Danimarca, Australia e Paesi Bassi hanno pubblicato i risultati della loro ricerca su come il vaccino BCG induce l'immunità addestrata. Hanno scoperto che la vaccinazione determina cambiamenti epigenetici non solo nei globuli bianchi che circolano nel corpo, ma anche nei progenitori di quelle cellule del midollo osseo che producono sostituti.
Ciò che è ancora incerto è se questa immunità addestrata da BCG (o altri vaccini) possa essere sfruttata per rallentare la pandemia COVID-19. Come hanno notato Netea e Alberto Mantovani della Humanitas University in un commento per The New England Journal of Medicine apparso la scorsa settimana, non è ancora raccomandato l'uso del vaccino BCG per prevenire o trattare COVID-19 al di fuori degli studi clinici. Tali prove sono ora in corso: migliaia di operatori sanitari negli Stati Uniti , nei Paesi Bassi , in Australia e altrove si stanno rimboccando le maniche per vedere se diventano meno inclini a contrarre il virus dopo aver ricevuto il vaccino BCG. Questi studi dovrebbero essere completati nel corso del prossimo anno e mezzo. A quel punto, potrebbero essere disponibili alcuni vaccini mirati specificamente al coronavirus. Ma ogni minima protezione potrebbe essere ancora preziosa e utile per le future pandemie.
Correzione: 15 settembre 2020
Gli studi in Italia negli anni '80 di Antonio Cassone furono originariamente attribuiti erroneamente a un diverso ricercatore.
Questa è la traduzione automatica di un articolo pubblicato su Quanta Magazine all’URL https://www.quantamagazine.org/trained-immunity-offers-hope-in-fight-against-coronavirus-20200914/ in data Mon, 14 Sep 2020 15:30:23 +0000.