I segreti epigenetici dietro la dopamina, la tossicodipendenza e la depressione
Una sera, quando ho aperto la mia copia di Science a casa, una parola sconosciuta nel titolo di un nuovo studio ha attirato la mia attenzione: dopaminilazione. Il termine si riferisce alla capacità della dopamina chimica del cervello, oltre a trasmettere segnali attraverso le sinapsi, di entrare nel nucleo di una cellula e controllare geni specifici. Mentre leggevo l'articolo, mi sono reso conto che sconvolge completamente la nostra comprensione della genetica e della tossicodipendenza. L'intenso desiderio di droghe che creano dipendenza come l'alcol e la cocaina può essere causato da geni che controllano la dopamina che alterano i circuiti cerebrali alla base della dipendenza. Curiosamente, i risultati suggeriscono anche una risposta al motivo per cui i farmaci che curano la depressione maggiore devono in genere essere assunti per settimane prima di essere efficaci. Sono rimasto scioccato dalla drammatica scoperta, ma per capirla davvero ho dovuto prima disimparare alcune cose.
"Metà di quello che hai imparato al college è sbagliato", ha detto una volta il mio professore di biologia, David Lange. "Il problema è che non sappiamo quale metà." Come aveva ragione. Mi è stato insegnato a deridere Jean-Baptiste Lamarck e la sua teoria secondo cui i tratti acquisiti attraverso l'esperienza di vita potrebbero essere trasmessi alla generazione successiva. Lo sciocco esempio tradizionale è la mamma giraffa che allunga il collo per raggiungere il cibo in alto sugli alberi, risultando in giraffe baby con collo extra lungo. Poi i biologi hanno scoperto che possiamo davvero ereditare i tratti acquisiti dai nostri genitori nella vita, senza alcun cambiamento nella sequenza del DNA dei nostri geni. È tutto grazie a un processo chiamato epigenetica, una forma di espressione genica che può essere ereditata ma in realtà non fa parte del codice genetico. È qui che si scopre che le sostanze chimiche del cervello come la dopamina svolgono un ruolo.
Tutte le informazioni genetiche sono codificate nella sequenza del DNA dei nostri geni e i tratti vengono trasmessi nello scambio casuale di geni tra uovo e sperma che dà inizio a una nuova vita. Le informazioni e le istruzioni genetiche sono codificate in una sequenza di quattro diverse molecole (nucleotidi abbreviati A, T, G e C) sul lungo filamento a doppia elica del DNA. Il codice lineare è piuttosto lungo (circa 6 piedi per cellula umana), quindi è immagazzinato ordinatamente avvolto attorno a bobine di proteine, in modo simile a come il nastro magnetico viene avvolto attorno alle bobine nelle cassette.
I geni ereditati vengono attivati o inattivati per costruire un individuo unico da un uovo fecondato, ma le cellule attivano e disattivano costantemente geni specifici per tutta la vita per far sì che le proteine abbiano bisogno di funzionare. Quando un gene viene attivato, proteine speciali si attaccano al DNA, leggono la sequenza di lettere e creano una copia usa e getta di quella sequenza sotto forma di RNA messaggero. L'RNA messaggero invia quindi le istruzioni genetiche ai ribosomi della cellula, che decifrano il codice e producono la proteina specificata dal gene.
Ma niente di tutto ciò funziona senza accesso al DNA. Per analogia, se il nastro magnetico rimane avvolto saldamente, non è possibile leggere le informazioni sulla cassetta. L'epigenetica funziona aprendo o meno il nastro per controllare quali istruzioni genetiche vengono eseguite. Nell'eredità epigenetica, il codice del DNA non viene alterato, ma l'accesso ad esso lo è.
Questo è il motivo per cui le cellule del nostro corpo possono essere così diverse anche se ogni cellula ha un DNA identico. Se il DNA non viene svolto dalle sue varie bobine – proteine chiamate istoni – il meccanismo della cellula non può leggere il codice nascosto. Quindi i geni che potrebbero produrre globuli rossi, ad esempio, vengono disattivati nelle cellule che diventano neuroni.
Come fanno le cellule a sapere quali geni leggere? La bobina istonica attorno alla quale si avvolge il DNA di un gene specifico è contrassegnata da un tag chimico specifico, come un post-it molecolare. Quel marcatore dirige altre proteine a "far rotolare il nastro" e srotolare il DNA pertinente da quell'istone (o non farlo rotolare, a seconda dell'etichetta).
È un processo affascinante su cui stiamo ancora imparando di più, ma non ci saremmo mai aspettati che anche una sostanza chimica del cervello apparentemente non correlata potesse svolgere un ruolo. I neurotrasmettitori sono molecole specializzate che trasmettono segnali tra i neuroni. Questa segnalazione chimica tra i neuroni è ciò che ci consente di pensare, apprendere, sperimentare stati d'animo diversi e, quando la segnalazione del neurotrasmettitore va storta, soffrire di difficoltà cognitive o malattie mentali.
La serotonina e la dopamina sono esempi famosi. Entrambe sono monoamine, una classe di neurotrasmettitori coinvolti in malattie psicologiche come depressione, disturbi d'ansia e dipendenza. La serotonina aiuta a regolare l'umore e farmaci noti come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina sono ampiamente prescritti ed efficaci per il trattamento della depressione cronica. Pensiamo che funzionino aumentando il livello di serotonina nel cervello, che aumenta la comunicazione tra i neuroni nei circuiti neurali controllando l'umore, la motivazione, l'ansia e la ricompensa. Ha senso, certo, ma è curioso che di solito ci vuole un mese o più prima che il farmaco allevia la depressione.
La dopamina, d'altra parte, è il neurotrasmettitore al lavoro nei circuiti di ricompensa del cervello; produce quel "dammi il cinque!" uno scatto di euforia che scoppia quando andiamo a bingo. Quasi tutte le droghe che creano dipendenza, come la cocaina e l'alcol, aumentano i livelli di dopamina e la ricompensa della dopamina indotta chimicamente porta a ulteriori voglie di droga. Un circuito di ricompensa indebolito potrebbe essere una causa di depressione, il che aiuterebbe a spiegare perché le persone depresse possono auto-medicare assumendo droghe illecite che aumentano la dopamina.
Ma (come ho scoperto dopo aver letto quel documento sulla dopaminilazione), una ricerca dello scorso anno condotta da Ian Maze , neuroscienziato presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai, ha dimostrato che la serotonina ha un'altra funzione: può agire come una di quelle molecole nota. Nello specifico, può legarsi a un tipo di istone noto come H3, che controlla i geni responsabili della trasformazione delle cellule staminali umane (il precursore di tutti i tipi di cellule) in neuroni della serotonina. Quando la serotonina si lega all'istone, il DNA si srotola, attivando i geni che determinano lo sviluppo di una cellula staminale in un neurone della serotonina, mentre spegne altri geni mantenendo il loro DNA ben avvolto. (Quindi le cellule staminali che non vedono mai la serotonina trasformarsi in altri tipi di cellule, poiché il programma genetico per trasformarle in neuroni non è attivato.)
Questa scoperta ha ispirato il team di Maze a chiedersi se la dopamina potrebbe agire in modo simile, regolando i geni coinvolti nella tossicodipendenza e nell'astinenza. Nel documento di April Science che mi ha così sorpreso, hanno dimostrato che lo stesso enzima che lega la serotonina a H3 può anche catalizzare l'attaccamento della dopamina a H3 – un processo, ho imparato, chiamato dopaminilazione.
Insieme, questi risultati rappresentano un enorme cambiamento nella nostra comprensione di queste sostanze chimiche. Legandosi all'istone H3, la serotonina e la dopamina possono regolare la trascrizione del DNA in RNA e, di conseguenza, la sintesi di proteine specifiche da esse. Ciò trasforma questi noti personaggi delle neuroscienze in doppi agenti, che agiscono ovviamente come neurotrasmettitori, ma anche come maestri clandestini dell'epigenetica.
Il team di Maze ha iniziato naturalmente a esplorare questa nuova relazione. Per prima cosa hanno esaminato il tessuto cerebrale post-mortem dei consumatori di cocaina. Hanno trovato una diminuzione della quantità di dopaminilazione di H3 nel cluster di neuroni della dopamina in una regione del cervello nota per essere importante nella dipendenza: l'area tegmentale ventrale o VTA.
Questa è solo una correlazione intrigante, quindi, per scoprire se l'uso di cocaina influisce effettivamente sulla dopaminilazione di H3 in questi neuroni, i ricercatori hanno studiato i ratti prima e dopo che si sono auto-somministrati cocaina per 10 giorni. Proprio come nel cervello dei consumatori di cocaina umana, la dopaminilazione di H3 è caduta nei neuroni della VTA dei ratti. I ricercatori hanno anche scoperto un effetto di rimbalzo un mese dopo aver ritirato i ratti dalla cocaina, con una dopaminilazione molto più alta di H3 riscontrata in questi neuroni rispetto agli animali di controllo. Questo aumento potrebbe essere importante per controllare quali geni vengono attivati o disattivati, ricablando i circuiti di ricompensa del cervello e provocando un intenso desiderio di droga durante l'astinenza.
In definitiva, sembra che la dopaminilazione – non solo il tipico funzionamento della dopamina nel cervello – possa controllare il comportamento di ricerca di droga. Il consumo di cocaina a lungo termine modifica i circuiti neurali nel percorso di ricompensa del cervello, rendendo l'assunzione costante del farmaco necessario affinché i circuiti funzionino normalmente. Ciò richiede l'attivazione e la disattivazione di geni specifici per produrre le proteine per quei cambiamenti, e questo è un meccanismo epigenetico guidato dalla dopamina che agisce su H3, non un cambiamento nella sequenza del DNA.
Per testare questa ipotesi, i ricercatori hanno modificato geneticamente gli istoni H3 nei ratti sostituendo l'amminoacido a cui si lega la dopamina con uno diverso con cui non reagisce. Ciò impedisce il verificarsi della dopaminilazione. L'astinenza dalla cocaina è associata a cambiamenti nella lettura di centinaia di geni coinvolti nel ricablaggio dei circuiti neurali e nell'alterazione delle connessioni sinaptiche, ma nei ratti la cui dopaminilazione è stata prevenuta, questi cambiamenti sono stati soppressi. Inoltre, l'attivazione dell'impulso neurale nei neuroni VTA è stata ridotta e hanno rilasciato meno dopamina, dimostrando che questi cambiamenti genetici stavano effettivamente influenzando il funzionamento del circuito di ricompensa del cervello. Questo potrebbe spiegare perché le persone con disturbo da uso di sostanze bramano farmaci che aumentano i livelli di dopamina nel cervello durante l'astinenza. Infine, nei test successivi, i ratti geneticamente modificati hanno mostrato un comportamento di ricerca di cocaina molto inferiore.
Per dirla chiaramente, la scoperta che i neurotrasmettitori monoaminici controllano la regolazione epigenetica dei geni è trasformativa per la scienza e la medicina di base. Questi esperimenti dimostrano che il tagging di H3 da parte della dopamina è effettivamente alla base del comportamento di ricerca di droga, regolando i circuiti neurali che operano in dipendenza.
E, altrettanto eccitante, le implicazioni probabilmente vanno ben oltre la dipendenza, dato il ruolo cruciale della segnalazione di dopamina e serotonina in altre malattie neurologiche e psicologiche. In effetti, Maze mi ha detto che l'ultima ricerca del suo team (non ancora pubblicata) ha trovato questo tipo di marcatura epigenetica anche nei tessuti cerebrali delle persone con disturbo depressivo maggiore. Forse questa connessione spiega anche perché i farmaci antidepressivi impiegano così tanto tempo per essere efficaci: se i farmaci funzionano attivando questo processo epigenetico, invece di fornire solo la serotonina mancante al cervello, possono essere necessari giorni o addirittura settimane prima che questi cambiamenti genetici diventino evidenti.
Guardando al futuro, Maze si chiede se tali cambiamenti epigenetici possano verificarsi anche in risposta ad altre droghe che creano dipendenza, tra cui eroina, alcol e nicotina. In tal caso, i farmaci basati su questo processo epigenetico scoperto di recente potrebbero portare a trattamenti migliori per molti tipi di dipendenza e malattie mentali.
In un commento che accompagna la ricerca, Jean-Antoine Girault dell'Università Sorbona di Parigi ha fatto un'ultima, intrigante osservazione. Sappiamo che l'attivazione tipica dell'impulso neurale funziona provocando un effetto a catena di cambiamenti dinamici nella concentrazione di calcio all'interno dei neuroni che alla fine raggiungono il nucleo. Ma Girault ha notato che l'enzima che catalizza l'attaccamento della dopamina a H3 è anche regolato dai livelli di calcio intracellulare. In questo modo, le vibrazioni elettriche tra i neuroni vengono trasmesse al nucleo, suggerendo che l'attività neurale – guidata da un comportamento – potrebbe attaccare il marker epigenetico della dopamina ai geni responsabili del comportamento di ricerca di droga. È così che le esperienze che si hanno nella vita possono selezionare quali geni vengono letti e quali no. Lamarck sarebbe orgoglioso.
Questa è la traduzione automatica di un articolo pubblicato su Quanta Magazine all’URL https://www.quantamagazine.org/the-epigenetic-secrets-behind-dopamine-drug-addiction-and-depression-20201027/ in data Tue, 27 Oct 2020 14:50:26 +0000.