I nostri geni possono spiegare la gravità di COVID-19 e altre infezioni

I ricercatori stanno esaminando il potere di sottili debolezze genetiche nel sistema immunitario per influenzare la gravità delle malattie infettive, tra cui COVID-19.

Perché un corridore di maratona di 40 anni è stato colpito da un caso di COVID-19 così grave da farlo atterrare nel reparto di terapia intensiva? Perché un ragazzo di 12 anni in buona salute ha perso la vita a causa di una malattia che danneggia soprattutto le persone anziane? Uno degli aspetti più terrificanti della pandemia è che la gravità della malattia sembra così crudelmente e arbitrariamente variabile.

Sebbene il virus SARS-CoV-2 sia spesso fatale nei pazienti anziani o con patologie croniche come diabete, malattie cardiache o ipertensione, sono comuni le eccezioni che fanno cadere giovani apparentemente sani. Perfino i pazienti che non muoiono per l'infezione mostrano un'enorme diffusione dei loro sintomi: alcuni non si ammalano mai; alcuni hanno bisogno di essere ricoverati in ospedale ma guarire; alcuni hanno disabilità persistenti che durano per mesi.

Finora, gli scienziati sono stati in gran parte a corto di spiegazioni sul perché COVID-19 colpisce i pazienti tanto quanto fa, anche se sicuramente esistono ragioni. "Non è solo sfortuna", ha detto Helen Su , immunologa presso l'Istituto nazionale di allergie e malattie infettive.

Una possibilità sotto inchiesta è che alcune persone ospitano geni che li mettono a rischio maggiore o minore di COVID-19. Lo sforzo genetico umano COVID , ad esempio, sta arruolando centinaia di pazienti da tutto il mondo che sono stati sottoposti a terapia intensiva dopo l'infezione con il virus SARS-CoV-2. Inizialmente, il progetto ha arruolato solo pazienti di età inferiore ai 50 anni che non presentavano condizioni di salute di base, sebbene abbia recentemente ampliato l'ammissibilità.

"La mia speranza è di comprendere le basi genetiche della COVID grave nei pazienti di tutte le età e indipendentemente dalle comorbilità", ha dichiarato Jean-Laurent Casanova , ricercatore di medicina pediatrica e immunologia presso l'Università Rockefeller che ha co-fondato il progetto con Su e altri . "E da quello, per capire il meccanismo che li rende vulnerabili a SARS-CoV-2."

Alcuni indizi genetici potrebbero già essere alla luce. La scorsa settimana, un gruppo di ricercatori olandesi ha pubblicato online una comunicazione preliminare in JAMA su quattro giovani pazienti maschi di due famiglie che avevano tutti patologie respiratorie gravi COVID-19. Gli uomini, di età compresa tra 21 e 32 anni, non presentavano anamnesi di problemi medici cronici, ma il sequenziamento del DNA rivelò che ciascuno di essi aveva una rara forma di un gene nel suo cromosoma X collegato a una risposta immunitaria insufficiente. Saranno necessari ulteriori studi per determinare se carenze simili, che potrebbero coinvolgere altri geni, sono comuni tra i casi peggiori di COVID-19. Ma in uno studio apparso su Nature oggi , i ricercatori della Yale University School of Medicine che hanno seguito la progressione di COVID-19 in 113 pazienti ospedalizzati per due mesi hanno scoperto che una maggiore gravità della malattia era associata a risposte immunitarie disadattive. (Non sono state determinate le cause di quegli incendi immunologici.)

Il significato di queste scoperte potrebbe non essere limitato a COVID-19. Casanova è un campione di un'idea che ha lentamente guadagnato credibilità tra i ricercatori medici per molti anni: che la genetica è sempre un fattore nelle malattie infettive. Molte persone, se non tutte, possono avere vulnerabilità genetiche molto specifiche, come le debolezze del loro sistema immunitario, che passano inosservate fino a quando un determinato patogeno non incrocia il loro percorso. Quel tratto genetico è il loro tallone d'Achille e quel patogeno è l'unica cosa che può trarne vantaggio.

La teoria è emersa sia dalla pratica clinica sia dal crescente apprezzamento da parte degli scienziati dell'interconnessione tra geni e malattie infettive. Casanova ha trascorso gli ultimi 25 anni a scansionare i genomi dei giovani che erano inspiegabilmente debilitati da agenti patogeni ordinari come i virus dell'herpes simplex e della varicella zoster (che causano rispettivamente herpes labiale e varicella). In questi bambini, che non hanno mostrato sintomi esteriori di immunità compromessa, ha riscontrato difetti nei geni che li rendono suscettibili a gravi infezioni con un singolo patogeno. Nella maggior parte dei casi, non c'erano segni clinici di un problema genetico fino a quando non erano stati infettati.

"Per molte di queste deficienze immunitarie in cui bambini o adulti hanno infezioni molto gravi esiste una base genetica", ha affermato Trine Mogensen , un medico dell'Università di Aarhus e membro del comitato direttivo dello sforzo genetico umano COVID.

Se il progetto COVID riesce a trovare geni rilevanti per il decorso dell'infezione, potrebbe alimentare l'interesse ad ampliare la ricerca di altre condizioni. Ulteriori lavori sull'interazione di infezioni, immunità e genomi potrebbero cambiare il modo in cui la futura medicina genetica diagnostica e tratta sistematicamente le malattie.

Errori congeniti dell'immunità

Le malattie infettive sono sempre state una delle maggiori minacce per l'umanità. Prima dell'invenzione degli antibiotici, le infezioni uccidevano la metà di tutti i bambini all'età di 15 anni. Eppure, per quanto sia stato terribile il loro bilancio collettivo, anche le peggiori malattie infettive uccidono relativamente pochi di quelli che infettano. La tubercolosi è stata una piaga, ma meno del 10% delle persone infette da essa si ammala. Anche la terribile pandemia di influenza spagnola iniziata nel 1918 aveva un tasso di mortalità spesso stimato intorno al 2,5%.

La variabilità nella gravità della malattia è di solito attribuita a fattori circostanziali: la virulenza di diversi ceppi patogeni, la quantità di esposizione al patogeno, la nutrizione o la salute generale di un paziente. I ricercatori hanno sospettato, tuttavia, che qualcosa di più si nasconda nei geni dei pazienti più colpiti.

L'idea di una componente genetica dell'infezione risale al 1905, quando uno scienziato inglese di nome Rowland Biffen scoprì un gene responsabile di una devastante malattia fungina chiamata ruggine gialla che stava uccidendo il grano e diminuendo i raccolti in Inghilterra. Ha scoperto che la resistenza al fungo era presente in alcune piante come un carattere recessivo trasmesso dal genitore alla prole senza influenzare altre caratteristiche della pianta. La scoperta è stata celebrata e il suo metodo di allevamento per piante resistenti è ancora ampiamente usato oggi.

Questi tipi di geni sono stati successivamente trovati in altre piante e animali. Ma le immunodeficienze genetiche nell'uomo non iniziarono ad attirare l'attenzione fino agli anni '50, quando fu identificato un disordine immunitario in un bambino di 8 anni in trattamento presso il Walter Reed Army Medical Center per le ricorrenti infezioni del sangue. Il disturbo, noto come agammaglobulinemia legata all'X, inibisce la capacità del corpo di produrre gli anticorpi chiamati gamma globuline, causando gravi infezioni anche da agenti patogeni abbastanza innocui.

Il ragazzo aveva subito 19 attacchi di meningite da pneumococco, che sono stati ripetutamente trattati con antibiotici. Le sue condizioni migliorarono in modo più duraturo solo dopo che il suo medico, Ogden Bruton, scoprì che il ragazzo non aveva quasi gamma-globuline nel sangue. Bruton iniziò prontamente a trattarlo con iniezioni mensili di gamma globuline e il ragazzo sopravvisse fino all'età adulta. La scoperta, che fu descritta in Pediatria nel 1952, fu in seguito riconosciuta come una pietra miliare, evidenziando il ruolo dei difetti del sistema immunitario nell'inibire la lotta contro le infezioni. Questi difetti furono in seguito definiti "errori congeniti dell'immunità".

Da allora, sono stati documentati più di 400 errori congeniti del sistema immunitario. Molti di loro causano suscettibilità a tutti i patogeni. Il più noto può essere l'immunodeficienza combinata grave (SCID), soprannominata la malattia del "bubble boy" dopo un caso ampiamente pubblicizzato negli anni '70.

Ma alcune immunodeficienze derivanti da una singola mutazione genetica possono causare suscettibilità a un singolo patogeno. Una tale immunodeficienza è appena rilevabile a meno che la persona non entri in contatto con il fatale microbo. Sono state trovate mutazioni che causano gravi malattie da virus dell'herpes simplex, papillomavirus umano, influenza e micobatteri (un patogeno ambientale debolmente virulento correlato alla tubercolosi).

Casanova pensa che queste scoperte abbiano portato a uno "spostamento di paradigma" sul campo. Dice che “all'improvviso, stiamo dicendo alla gente che in realtà la causa principale non è l'ambiente. Non è il microbo. È la lesione genetica. "

Immunodeficienze nascoste

Queste immunodeficienze mirate sono diventate più note grazie agli sforzi di Casanova, iniziati tre decenni fa quando era un medico residente a Parigi. Era stato accusato di capire perché alcuni bambini, che erano altrimenti perfettamente sani, si ammalarono gravemente dopo aver ricevuto il vaccino contro la tubercolosi. Il vaccino, noto come BCG o bacillo Calmette-Guérin, è composto da un ceppo indebolito di Mycobacterium bovis , un batterio che infetta il bestiame ed è strettamente correlato alla tubercolosi del Mycobacterium . Nella maggior parte delle persone il vaccino ha pochi o nessun effetto collaterale, ma in un piccolo gruppo di bambini provoca gravi infezioni e morte.

Casanova ha raccolto dati su bambini in Francia che sono stati inoculati tra il 1974 e il 1994. Durante questo periodo, 30 dei bambini hanno subito un'infezione potenzialmente letale dopo aver ricevuto il vaccino. Tredici di quei bambini avevano la SCID e due avevano l'AIDS. In una lettera a The Lancet del 1995, Casanova e i suoi coautori sostenevano che sebbene gli altri 15 bambini non avessero conosciuto immunodeficienze, c'erano "pochi dubbi" sul fatto che fossero "immunodeficienti" e ci sono buone prove che il loro stato di immunodeficienza è ereditato “.

Nei 25 anni successivi, sono state scoperte 17 mutazioni che coinvolgono nove geni che influenzano la suscettibilità all'infezione da micobatteri. Tutte le mutazioni influenzano un percorso genetico che produce una proteina di segnalazione immunitaria chiamata interferone gamma. L'assenza di questa proteina di segnalazione immunitaria provoca una grave suscettibilità a tutte le forme di micobatteri, non solo i ceppi altamente virulenti che causano la tubercolosi ma anche i ceppi indeboliti come quello del vaccino BCG.

Queste scoperte genetiche sono "un enorme successo", secondo Vanessa Sancho-Shimizu , assistente professore di virologia e malattie infettive pediatriche all'Imperial College di Londra. "Penso che quasi tutti i casi abbiano portato a intuizioni davvero senza precedenti della biologia della malattia", ha detto. Hanno anche portato a nuovi trattamenti clinici. Ora, un bambino che si presenta in un ospedale con grave infezione da micobatteri viene testato per questi difetti genetici e riceve iniezioni di interferone gamma.

Una fusione di genetica e immunologia

Il successo nel trattamento dei disturbi genetici nella malattia micobatterica offre la speranza che una simile storia di successo sia possibile per le persone infette da COVID-19. Ma ci aspetta molto lavoro. Nel 2013, Casanova e il suo collega Laurent Abel dell'Istituto Pasteur di Parigi hanno pubblicato " La teoria genetica delle malattie infettive " nell'Annual Review of Genomics and Human Genetics per incoraggiare altri ricercatori a esaminare più da vicino l'influenza delle mutazioni e dell'eredità sugli schemi di malattia che hanno studiato. Hanno aggiornato la proposta in un nuovo documento, accettato per la pubblicazione nella stessa rivista, che richiede una sintesi del germe e delle teorie genetiche della malattia. "Gli approcci incentrati sui microbi potrebbero non garantire in modo sostenibile che l'aspettativa di vita umana rimanga ai livelli attuali", scrivono nella sua introduzione. "Sarebbe prudente considerare la corsa agli armamenti tra esseri umani e microrganismi come un affare a lungo termine e non dare per scontato il nostro apparente successo."

Sancho-Shimizu avverte che le idee di Casanova e Abel stanno ancora prendendo piede: molti ricercatori medici continuano a "non pensare che l'infezione sia qualcosa che è geneticamente controllato", ha detto. Ma a causa di studi di associazione su tutto il genoma , gli scienziati sono costantemente informati delle connessioni tra mutazioni con effetti molto specifici su particolari tipi di cellule e predisposizioni a particolari infezioni. "Ci sono molte sottigliezze che siamo in grado di stuzzicare ora, il che è fantastico", ha detto. "Quindi sta portando molta conoscenza ma anche molta chiarezza in merito al motivo per cui alcuni pazienti sono più sensibili alle malattie".


Questa è la traduzione automatica di un articolo pubblicato su Quanta Magazine all’URL https://www.quantamagazine.org/our-genes-may-explain-severity-of-covid-19-and-other-infections-20200727/ in data Mon, 27 Jul 2020 14:50:05 +0000.