I mitocondri possono avere le chiavi per l’ansia e la salute mentale
Carmen Sandi ricorda lo scetticismo che ha dovuto affrontare all'inizio. Neuroscienziata comportamentale presso l'Istituto Federale Svizzero di Tecnologia di Losanna, aveva seguito la sensazione che qualcosa che accade all'interno di circuiti neurali critici potesse spiegare il comportamento ansioso, qualcosa al di là delle cellule cerebrali e delle connessioni sinaptiche tra loro. Gli esperimenti che ha iniziato nel 2013 hanno mostrato che i neuroni coinvolti in comportamenti legati all'ansia mostravano anomalie: i loro mitocondri, gli organelli spesso descritti come centrali elettriche cellulari, non funzionavano bene – producevano livelli di energia stranamente bassi.
Questi risultati hanno suggerito che i mitocondri potrebbero essere coinvolti nei sintomi legati allo stress negli animali. Ma quell'idea era contraria alla visione "sinapto-centrica" del cervello sostenuta da molti neuroscienziati all'epoca. I suoi colleghi hanno trovato difficile credere alle prove di Sandi che negli individui ansiosi – almeno nei ratti – i mitocondri all'interno dei neuroni chiave potrebbero essere importanti.
"Ogni volta che ho presentato i dati, mi hanno detto, 'È molto interessante, ma hai sbagliato'", ha detto Sandi.
Eppure un numero crescente di scienziati si è unito a lei negli ultimi dieci anni circa nel chiedersi se i mitocondri potessero essere fondamentali non solo per il nostro benessere fisico generale, ma specificamente per la nostra salute mentale. In particolare, hanno esaminato se i mitocondri influenzano il modo in cui rispondiamo allo stress e a condizioni come ansia e depressione.
Sebbene gran parte delle prove finora siano preliminari, indicano una connessione sostanziale. I mitocondri sembrano essere centrali per l'esistenza stessa di una risposta allo stress, fungendo sia da mediatori di essa che da bersagli per il danno che può causare. Ad alcuni dei ricercatori coinvolti in questo lavoro, la risposta allo stress sembra addirittura una sorta di azione coordinata dei mitocondri in tutto il corpo che interagisce con l'elaborazione neurologica.
"Penso che i mitocondri siano sottovalutati", ha detto Martin Picard dell'Irving Medical Center della Columbia University di New York, il cui laboratorio ha contribuito a fare da pioniere in questa ricerca. "Sono il capo esecutivo organello della cellula." Ora gli scienziati possono esplorare quali potrebbero essere le implicazioni dell'importanza degli organelli per le future terapie.
Mitocondri e salute mentale
I mitocondri sono le minuscole strutture all'interno di cellule complesse (eucariotiche) che producono adenosina trifosfato, o ATP, il combustibile chimico per la maggior parte dei processi metabolici. "L'ATP è l'energia che consente alle cellule viventi di fare ciò che fanno quando sono vive", ha affermato Lisa Kalynchuk , vicepresidente per la ricerca presso l'Università di Victoria in Canada. Gli organelli sono antichi invasori, i resti di batteri simbiotici che si sono integrati nelle cellule ospiti circa 2 miliardi di anni fa e si sono specializzati per la produzione di energia. I mitocondri portano ancora una piccola quantità di DNA, anche se con soli 37 geni hanno meno materiale genetico di qualsiasi batterio vivente.
Una relazione tra mitocondri e malattia iniziò a diventare evidente nel 1975, quando Douglas Wallace ei suoi colleghi, all'epoca alla Yale University, descrissero un'associazione tra DNA mitocondriale e una malattia genetica. Durante gli anni '90, i ricercatori hanno collegato gli effetti delle mutazioni nel DNA mitocondriale a varie altre condizioni. Una persona su 5.000 ha una malattia mitocondriale ereditaria di qualche tipo, con conseguenze che possono includere diabete, problemi di vista e udito, difficoltà di apprendimento e altri disturbi. Solo nell'ultimo decennio circa, tuttavia, gli scienziati hanno seriamente esplorato l'influenza dei mitocondri sulla salute mentale e il benessere, soprattutto quando si tratta di stress, ansia e depressione.
Il lavoro di Sandi nasce dall'intuizione che i mitocondri potrebbero alterare il funzionamento di percorsi cerebrali selezionati. Il nostro cervello consuma il 20% dell'ossigeno che i nostri corpi assorbono, anche se il cervello rappresenta solo il 2% del nostro peso. Un deficit di produzione di energia cellulare nei circuiti neurali critici, ha ipotizzato, potrebbe spiegare una mancanza generale di motivazione e autostima osservata nelle persone inclini all'ansia.
Quando Sandi mise i topi in competizione per stabilire una gerarchia sociale, vide che gli animali con meno ansia avevano maggiori probabilità di acquisire un rango dominante. Ulteriori studi hanno dimostrato che questi animali meno ansiosi avevano una maggiore funzione mitocondriale nel nucleo accumbens, una parte del cervello vitale per il comportamento motivato e la produzione di sforzo.
Altre ricerche in molti laboratori hanno portato alla luce ulteriori legami tra stress e mitocondri. Nel 2018, Picard e il pioniere della ricerca sullo stress Bruce McEwen , morto all'inizio di quest'anno, hanno pubblicato una meta-analisi di 23 studi sui mitocondri e l'ansia: 19 hanno dimostrato "significativi effetti negativi dello stress psicologico sui mitocondri" e anche gli altri quattro cambiamenti noti nella dimensione o funzione mitocondriale in risposta allo stress.
Un articolo di revisione del 2018 di Anke Hoffmann del Museo di storia naturale di Berlino e Dietmar Spengler del Max Planck Institute of Psychiatry di Monaco ha riassunto le prove che i mitocondri potrebbero mediare le risposte strutturali e funzionali del cervello allo stress della prima infanzia e fungere da "substrato subcellulare". nel processo di programmazione. " L'evidenza sperimentale delle connessioni tra la funzione mitocondriale e la salute mentale è ancora provvisoria e presenta importanti limitazioni, ma è abbastanza forte da convincere gli scienziati a guardare più in profondità.
Il discorso incrociato dei mitocondri
Un mistero ancora sotto esame circonda i dettagli di ciò che accade ai mitocondri sotto stress. La migliore ipotesi di Picard è che inizi quando un fattore scatenante per lo stress fa sì che le cellule nelle ghiandole surrenali rilasciano l'ormone cortisolo. All'interno di queste cellule, i mitocondri sintetizzano l'ormone (con l'assistenza di un altro organello, il reticolo endoplasmatico) convertendo il colesterolo in cortisolo. Il cortisolo viaggia quindi in tutto il corpo nel sangue. Recettori specializzati trasportano il cortisolo nei nuclei delle cellule, dove attiva circa 1.000 geni per aiutare le cellule a prepararsi per la risposta "combatti o fuggi". Ma i recettori trasportano anche parte del cortisolo in arrivo nei mitocondri, dove interagisce con il DNA mitocondriale e rende più efficiente la produzione di energia.
In effetti, i mitocondri nelle ghiandole surrenali producono l'ormone dello stress e viaggia verso altri mitocondri in tutto il corpo, determinando una risposta allo stress integrata. "Crea un bellissimo dialogo incrociato mitocondriale tra organi che non è stato discusso o sviluppato molto", ha detto Picard.
Man mano che i mitocondri si adattano in risposta a questi segnali, possono cambiare forma, da una forma a fagiolo a una struttura allungata a forma di spaghetto, dividersi o fondersi l'uno con l'altro. L'interruzione di questi processi di fusione e fissione può portare a danni cellulari e persino alla morte. Picard paragona questa interruzione all'isolamento sociale: quando i mitocondri non possono parlare tra loro, fanno peggio.
Determinare come lo stress influisce sui mitocondri nelle cellule cerebrali spesso implica il sacrificio di animali, una pratica che è ovviamente fuori discussione con gli esseri umani. Tuttavia, i pochi studi che hanno trovato il modo di esplorare il problema nelle persone hanno trovato indicazioni di un collegamento.
Uno era uno studio del 2019 in Psiconeuroendocrinologia , guidato da Caroline Trumpff , una ricercatrice post-dottorato nel laboratorio di Picard. Lei ei suoi collaboratori Anna Marsland e Brett Kaufman dell'Università di Pittsburgh hanno esaminato un piccolo campione di adulti sani di mezza età e hanno trovato un'associazione tra stress psicologico acuto e un rapido aumento in brevi segmenti di DNA mitocondriale che fluttuano all'esterno delle cellule. Tali pezzi di DNA mitocondriale vengono normalmente rilasciati durante eventi dannosi legati a lesioni o malattie. L'effetto era più pronunciato negli uomini che nelle donne.
Identificare come si verifica questo tipo di danno mitocondriale correlato allo stress è un lavoro in corso. Una probabile spiegazione è che l'iperattività dei mitocondri in risposta allo stress fa sì che generino più molecole chiamate specie reattive dell'ossigeno, che possono essere tossiche per le cellule, ha detto Sandi.
Anche gli scienziati sembrano concordare sul fatto che sia coinvolto l'ATP. "La capacità del corpo di essere sensibile al mondo esterno, e quindi di montare una risposta internamente, è tutta guidata dall'energia", ha detto Picard. Gli studi suggeriscono che animali eccessivamente stressati possono mostrare una produzione ridotta di ATP, che può compromettere molti processi ma soprattutto la divisione cellulare. Ciò è particolarmente rilevante per l'ippocampo, una struttura cerebrale vitale per la codifica della memoria, l'apprendimento, le emozioni e l'elaborazione dello stress. È una delle poche parti del cervello in cui, anche nei mammiferi adulti, ci sono prove che nuovi neuroni possono essere creati continuamente.
E sebbene i mitocondri siano onnipresenti nel corpo, la loro diversità strutturale e funzionale all'interno dei tessuti e persino all'interno delle singole cellule offre modi in cui il danno mitocondriale potrebbe essere percepito in modo diverso in percorsi cerebrali specifici, come hanno discusso Carmen Menacho e Alessandro Prigione dell'Università Heinrich Heine in Germania Giugno in una recensione sull'International Journal of Biochemistry and Cell Biology . I ricercatori hanno scoperto che i mitocondri sono spesso ancorati in posizioni chiave all'interno dei neuroni, come vicino alle sinapsi, apparentemente per aiutare la loro funzione. Gli effetti mitocondriali potrebbero anche essere esercitati attraverso le cellule gliali non neuronali del cervello, come gli oligodendrociti che rivestono i neuroni nella mielina e gli astrociti che supportano la salute dei neuroni. I neuroni a volte eliminano i mitocondri danneggiati passandoli agli astrociti e gli astrociti inviano loro mitocondri sani. Se lo stress interrompe uno qualsiasi di questi processi in aree del cervello come il nucleo accumbens, potrebbe avere un impatto sui disturbi d'ansia.
Verso gli interventi
Il campo della psichiatria ha bisogno di nuovi farmaci terapeutici, osserva Kalynchuk, e gli interventi mirati ai mitocondri possono essere promettenti per aiutare le persone vulnerabili a stress, depressione e ansia. Il suo laboratorio sta esaminando i potenziali effetti antidepressivi di una grande proteina extracellulare chiamata reelin, che fornisce un'impalcatura per la migrazione delle cellule e facilita la comunicazione intercellulare. Lo stress riduce i livelli di bobina negli animali da laboratorio e questo calo sembra derivare dalla risposta mitocondriale. I primi risultati pubblicati nel gennaio 2020, in cui il reelin è stato testato su ratti maschi, sembravano promettenti; Il gruppo di Kalynchuk prevede di riferire presto se le donne rispondono in modo diverso.
Il laboratorio di Sandi ha dimostrato nel 2017 che il diazepam, un farmaco anti-ansia, aumenta la funzione mitocondriale nei ratti. Lei ei suoi colleghi hanno anche dimostrato lo scorso gennaio che un integratore che stimola i mitocondri (acetil-L-carnitina) proteggeva i topi vulnerabili ai comportamenti associati alla depressione negli esseri umani. Attualmente sta collaborando con aziende farmaceutiche su ulteriori indagini precliniche su terapie che potenzierebbero la produzione mitocondriale e sta raccogliendo informazioni sui metaboliti correlati alla funzione mitocondriale.
Picard è più scettico sul potenziale dello sviluppo di terapie farmacologiche mirate ai mitocondri. In alternativa, suggerisce che gli interventi comportamentali basati sulla funzione mitocondriale, come l'esercizio, potrebbero essere la strada da percorrere. L'esercizio fisico, dice, potrebbe essere "la cosa migliore che puoi fare per i tuoi mitocondri".
Lo stress è un fenomeno troppo complicato per essere ridotto a una singola causa oa un semplice percorso. Matthew Hirschey del Molecular Physiology Institute della Duke University sospetta che il cortisolo sia uno dei principali motori della relazione tra mitocondri e stress e che ci siano collegamenti con il metabolismo, ma sottolinea anche che questi meccanismi non sono l'intera storia. "I mitocondri sono chiaramente importanti per una corretta funzione neurologica – i neuroni sono cellule estremamente attive che richiedono molta produzione di energia per creare potenziali d'azione, e quindi hanno bisogno dei mitocondri per farlo", ha scritto Hirschey in una e-mail. "Ma se e come, i fattori di stress psicologici esterni influenzano la funzione mitocondriale neuronale non è realmente noto."
Per lui, è più importante vedere il ruolo dei mitocondri come un pezzo nel puzzle molto più ampio dell'ansia e della fisiologia dello stress. Ma è un pezzo che ha stimolato un numero crescente di ricercatori, che lo risolveranno intensamente negli anni a venire.
Questa è la traduzione automatica di un articolo pubblicato su Quanta Magazine all’URL https://www.quantamagazine.org/mitochondria-may-hold-keys-to-anxiety-and-mental-health-20200810/ in data Mon, 10 Aug 2020 14:06:47 +0000.